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Asidan (SCA36)

私たちが発見したAsidan (SCA36)についての情報です。
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Asidanの発見

神経難病として知られる脊髄小脳変性症は、中四国地方ではSCA6とDRPLAが多いことが知られているが(図1)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)に似た運動ニューロン徴候(舌萎縮および筋病理にてgroup atrophy(図2))が加わる新たな疾患があることを私たちは症例報告してきた(論文1,2)。そして、この脊髄小脳変性症(脊髄小脳変性症36型、ニックネーム;Asidan)の原因遺伝子を京都大学(小泉昭夫教授)との共同研究により明らかにした。20番染色体の上にあるNOP56という遺伝子内に存在する6塩基の繰り返し配列が約1500-2500個に異常に増えることが、本疾患の原因になることを明らかにした。この成果はAmerican Journal of Human Geneticsに2011年に掲載された(図2)(論文3)。

また本疾患の8家系の臨床像をまとめ、比較的純粋な小脳性運動失調に, 舌や四肢の進行性の運動ニューロン症状を呈する疾患であることをNeurologyに2012年に報告した(図3,4)(論文4)。本疾患の家系は広島県福山市芦田川周辺を中心とした山陽地区に集積している。また認知機能低下、聴覚低下(図5)、嚥下障害等も起こることを次々と明らかにしこれまで報告していた(論文5-7)。

さらに、ALSモデルマウスの脊髄運動ニューロンにおいてNOP56の発現がALS発症早期に低下すること(論文8)や、患者の剖検脳・脊髄のニューロンにおいて6塩基の繰り返し配列をもつ巨大なRNAの沈着を認めることを報告した(図6)(論文9)。

本疾患は、臨床徴候および遺伝子異常の両側面においてALSとSCAの交差点病であると考えられ(図7,8)、本疾患の解明は、ALSとSCAの両疾患の解明に直結すると考えられる。

       

患者由来iPS細胞株が複数樹立されており、今後は神経細胞に分化させることで、詳しい病態メカニズムの解明を目指す。

図1
図2
図3
図4
図5
図6
図7
図8
論文1 Manabe Y, Shiro Y, Takahashi K, Kashihara K, Abe K (2000) A case of spinocerebellar ataxia accompanied by severe involvement of the motor neuron system. Neuro Res 22:567-70.
論文2 Ohta Y, Hayashi T, Nagai M, Okamoto M, Nagotani S, Nagano I, Ohmori N, Takehisa Y, Murakami T, Shoji M, Kamiya T, Abe K (2007) Two cases of spinocerebellar ataxia accompanied by involvement of the skeletal motor neuron system and bulbar palsy. Intern Med 46:751-5.
論文3 Kobayashi H, Abe K, Matsuura T, Ikeda Y, Hitomi T, Akechi Y, Habu T, Liu W, Okuda H, Koizumi A (2011) Expansion of intronic GGCCTG hexanucleotide repeat in NOP56 causes SCA36, a type of spinocerebellar ataxia accompanied by motor neuron involvement. Am J Hum Genet 89:121-30.
論文4 Ikeda Y, Ohta Y, Kobayashi H, Okamoto M, Takamatsu K, Ota T, Manabe Y, Okamoto K, Koizumi A, Abe K (2012) Clinical features of SCA36: a novel spinocerebellar ataxia with motor neuron involvement (Asidan). Neurology 79:333-41.
論文5 Abe K, Ikeda Y, Kurata T, Ohta Y, Manabe Y, Okamoto M, Takamatsu K, Ohta T, Takao Y, Shiro Y, Shoji M, Kamiya T, Kobayashi H, Koizumi A. (2012) Cognitive and affective impairments of a novel SCA/MND crossroad mutation Asidan. Eur J Neurol 19:1070-1078.
論文6 Ikeda Y, Ohta Y, Kurata T, Shiro Y, Takao Y, Abe K. (2012) Acoustic impairment is a distinguishable clinical feature of Asidan/SCA36. J Neurol Sci 324:109-112.
論文7 Morimoto N, Yamashita T, Sato K, Kurata T, Ikeda Y, Kusuhara T, Murata N, Abe K. (2012) Assessment of swallowing in motor neuron disease and Asidan/SCA36 patients with new methods. J Neurol Sci 324:149-155.
論文8 Miyazaki K, Yamashita T, Morimoto N, Sato K, Mimoto T, Kurata T, Ikeda Y, Abe K. (2013) Early and selective reduction of NOP56 (Asidan) and RNA processing proteins in the motor neuron of ALS model mice. Neurol Res 35:744-754.
論文9

Liu W, Ikeda Y, Hishikawa N, Yamashita T, Deguchi K, Abe K. (2014) Characteristic RNA foci of the abnormal hexanucleotide GGCCUG repeat expansion in spinocerebellar ataxia type 36 (Asidan). Eur J Neurol 2.