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論文紹介

最近出版された論文から幾つかの論文をピックアップしています。

Asidanの発見

神経難病として知られる脊髄小脳変性症に、筋萎縮性側索硬化症(ALS)に似た症状が加わる新たな疾患(脊髄小脳変性症36型、ニックネーム;Asidan)と原因遺伝子を京都大学(小泉昭夫教授)との共同研究により明らかにした。20番染色体の上にあるNOP56という遺伝子内に存在する6塩基の繰り返し配列が約1500-2500個に異常に増えることが、本疾患の原因になることを明らかにした。この成果はAmerican Journal of Human Geneticsに2011年に掲載された(論文1)。

また本疾患の8家系の臨床像をまとめ、比較的純粋な小脳性運動失調に, 舌や四肢の進行性の運動ニューロン症状を呈する疾患であることをNeurologyに2012年に報告した(論文2)。また認知機能低下、聴覚低下、嚥下障害等も起こることを次々と明らかにしこれまで報告していた(論文3-5)。

さらに、ALSモデルマウスの脊髄運動ニューロンにおいてNOP56の発現がALS発症早期に低下すること(論文6)や、患者の剖検脳・脊髄のニューロンにおいて6塩基の繰り返し配列をもつ巨大なRNAの沈着を認めることを報告した(論文7)。

患者由来iPS細胞株が複数樹立されており、今後は神経細胞に分化させることで、詳しい病態メカニズムの解明を目指す。

論文1 Kobayashi H, Abe K, Matsuura T, Ikeda Y, Hitomi T, Akechi Y, Habu T, Liu W, Okuda H, Koizumi A (2011) Expansion of intronic GGCCTG hexanucleotide repeat in NOP56 causes SCA36, a type of spinocerebellar ataxia accompanied by motor neuron involvement. Am J Hum Genet 89:121-30.
論文2 Ikeda Y, Ohta Y, Kobayashi H, Okamoto M, Takamatsu K, Ota T, Manabe Y, Okamoto K, Koizumi A, Abe K (2012) Clinical features of SCA36: a novel spinocerebellar ataxia with motor neuron involvement (Asidan). Neurology 79:333-41.
論文3 Abe K, Ikeda Y, Kurata T, Ohta Y, Manabe Y, Okamoto M, Takamatsu K, Ohta T, Takao Y, Shiro Y, Shoji M, Kamiya T, Kobayashi H, Koizumi A. (2012) Cognitive and affective impairments of a novel SCA/MND crossroad mutation Asidan. Eur J Neurol 19:1070-1078.
論文4 Ikeda Y, Ohta Y, Kurata T, Shiro Y, Takao Y, Abe K. (2012) Acoustic impairment is a distinguishable clinical feature of Asidan/SCA36. J Neurol Sci 324:109-112.
論文5 Morimoto N, Yamashita T, Sato K, Kurata T, Ikeda Y, Kusuhara T, Murata N, Abe K. (2012) Assessment of swallowing in motor neuron disease and Asidan/SCA36 patients with new methods. J Neurol Sci 324:149-155.
論文6 Miyazaki K, Yamashita T, Morimoto N, Sato K, Mimoto T, Kurata T, Ikeda Y, Abe K. (2013) Early and selective reduction of NOP56 (Asidan) and RNA processing proteins in the motor neuron of ALS model mice. Neurol Res 35:744-754.
論文7

Liu W, Ikeda Y, Hishikawa N, Yamashita T, Deguchi K, Abe K. (2014) Characteristic RNA foci of the abnormal hexanucleotide GGCCUG repeat expansion in spinocerebellar ataxia type 36 (Asidan). Eur J Neurol 2.


末梢神経障害を引き起こすプリオン病

ヒトのプリオン病は,臨床病理学的表現型は多様であるものの,一般的に急性で多巣性中枢神経系変性を伴う神経疾患あるいは神経精神疾患として現れ,その大部分は認知症や小脳性運動失調症が占める。

今回我々は、末梢性の自律神経障害ならびに感覚神経障害を引き起こす新規プリオン病を発見し、その原因がプリオン蛋白コドン178番目のCT2塩基の欠失によって引き起こされることを明らかにした。本患者の末梢神経にはプリオン蛋白の沈着が認められた。この成果はEuropean Journal of Neurologyに2013年に掲載された(文献1)。

ごく最近、イギリスの研究グループが、非常に類似した臨床症状(下痢および自律神経ニューロパチー)を引き起こすプリオン病がプリオン蛋白コドン163番目の切断変異で引き起こされることがNEJMに2013年報告され(参考文献1)、その類似性が非常に注目されている。

論文1 Matsuzono K, Ikeda Y, Liu W, Kurata T, Deguchi S, Deguchi K, Abe K (2013) A novel familial prion disease causing pan-autonomic-sensory neuropathy and cognitive impairment. Eur J Neurol 20:e67-9.
参考論文1 Mead S, Gandhi S, Beck J, Caine D, Gallujipali D, Carswell C, Hyare H, Joiner S, Ayling H, Lashley T, Linehan JM, Al-Doujaily H, Sharps B, Revesz T, Sandberg MK, Reilly MM, Koltzenburg M, Forbes A, Rudge P, Brandner S, Warren JD, Wadsworth JD, Wood NW, Holton JL, Collinge J (2013) A novel prion disease associated with diarrhea and autonomic neuropathy. N Engl J Med 369:1904-14.

脳梗塞を光イメージングで 〜 in vivo imaging 〜

脳梗塞は通常、MRIやCTといった画像などの所見から診断されているが、治療効果判定や早期診断にむけて、新たな画像診断技術の開発が求められている。

本研究室では、LC3-GFPトランスジェニックマウスの脳梗塞モデルを作成し、頭皮を取り除いた形でマウス脳を生きたまま、特殊な高感度カメラで撮影した。虚血状態となったマウスの脳は、自食作用(オートファジー)が強く誘導され、発光することが観察された(下図)。この成果はAutophagyに2010年に掲載された(論文1)。

今後、臨床応用にむけて発光薬剤と検査機器が開発されれば、現在より簡便かつ高感度に脳梗塞病変を検出できるようになることが期待できる。

論文1 Tian F, Deguchi K, Yamashita T, Ohta Y, Morimoto N, Shang J, Zhang X, Liu N, Ikeda Y, Matsuura T, Abe K (2010) In vivo imaging of autophagy in a mouse stroke model. Autophagy 6:1107-14.