◆发表要点

• 阿尔茨海默病（AD）在诊断时，除了神经细胞的障碍之外，还被认为是具有诱发慢性炎症的星形细胞活性化等病态的复合性疾病。
• 本研究显示，通过信号脂质进行基因表达调节，有可能具有防御性、攻击性地改变星形细胞功能的开关功能。
• 本研究成果有望开发出能够同时治疗AD中多个病态、星形细胞和神经细胞病态的多功能性治疗方法。

　冈山大学研究生院医齿药学综合研究科博士后期课程的驹井真人研究生，冈山大学学术研究院医齿药学领域的高杉展正副教授们的小组，在与顺天堂大学的共同研究中，着眼于AD的星形细胞功能变化，阐明了AD的遗传危险因子Apolipoprotein-E（ApoE）被脂质信号表达控制的机制。
AD是一种进行性的神经变性疾病，如金属中的锈一样，在患者脑内蓄积的淀粉样蛋白β（Aβ）的代谢异常和凝集为发病原因的“淀粉样蛋白假说”得到了强烈支持。
另一方面，基于假说的治疗药的效果有限，其理由是Aβ除了凝集以外，具有脑内免疫控制功能等的星型细胞功能的变化等多个病情混合在一起。

本研究就AD中活性上升的鞘氨酸激酶2（SphK2）及其产生的脂质——鞘氨酸酶-1-磷酸（S1P），研究了其对星形细胞病情的影响。
ApoE具有抗炎作用和Aβ代谢作用的脂质输送介体，在AD病态中，在星形细胞中表达降低。我们认为，SphK2活性上升是ApoE表达抑制·炎症反应促进等攻击性的，而SphK2抑制药是ApoE表达增加、炎症反应抑制、Aβ促进导入等防御性机能，SphK2/S1P信号具有“切换”星形站点功能的作用。
本研究成果提出了通过脂质调节特定基因表达的机制，并且本研究组报告的SphK2抑制药在神经细胞中的Aβ结合抑制产生的见解，SphK2/S1P信号同时控制神经细胞和星形细胞的功能，显示了成为具有多功能性治疗药靶向可能性。

◆研究者表示

从上一任那里继承主题约6年。能和细胞一起度过，一喜一忧把积累的数据做成形状，真是太高兴了。S1P虽然有点难以处理的性质，但我认为它是隐藏着很多可能性的有趣分子。为了根治疾病，虽然还在进行中的研究，如果能为“通过脂质控制治疗阿尔茨海默病”做出一点贡献的话就太好了。我真心感谢各位相关人员。

駒井真人 研究生

■论文信息
论文名：Nuclear SphK2/S1P signaling is a key regulator of ApoE production and Aβ uptake in astrocytes.
刊登：Journal of Lipid Research
作者：Komai M, Noda Y, Ikeda A, Kaneshiro N, Kamikubo Y, Sakurai T, Uehara T, Takasugi N.
D O I： 10.1016/j.jlr.2024.100510.
U R L：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022227524000154?via=ihub

■研究资金
　本研究，独立行政法人日本学术振兴会（JSPS）「科学研究费补助事业」（基础研究（C）；26430059, 17K08272, 20K07014，基础研究（B）； 21H02815，JSPS fellowship；23KJ1603，在国立研究开发法人科学技术振兴机构（JST）（JPMJFS2128）的支援下实施。

＜详细研究内容＞
脂质信号SphK2/S1P的星形细胞机能开关！～作为具有多功能性的阿尔茨海默病治疗目标的期待～

＜咨询窗口＞
冈山大学学术研究院医齿药学域（药）
副教授　高杉　展正
（TEL）086-251-7985