名古屋大学
自然科学研究機構　生理学研究所
自治医科大学
岡山大学

　名古屋大学医学部附属病院 糖尿病･内分泌内科の宮田 崇 医員（筆頭著者）、萩原 大輔 病院講師（責任著者）、同大医学系研究科 糖尿病･内分泌内科学の有馬 寛 教授（責任著者）、自然科学研究機構 生理学研究所 生体機能調節研究領域 超微形態研究部門および自治医科大学医学部 解剖学講座組織学部門の大野 伸彦 教授、岡山大学大学院自然科学研究科 理学部附属臨海実験所の坂本 浩隆 准教授らの研究グループは、家族性中枢性尿崩症モデルマウスを用いて、小胞体における新たな異常タンパク処理メカニズムを明らかにしました。
　小胞体ストレスは、糖尿病や神経変性疾患を始めとした多くの病気に関係していることが分かっています。小胞体に蓄積した異常タンパクに対する処理メカニズムとしてユビキチン-プロテアソーム系あるいはオートファジーが広く知られていますが、いずれにおいても異常タンパクを小胞体から細胞質へ輸送あるいは隔離した後に分解が行われます。一方で、小胞体内で凝集体を形成し、輸送隔離されることができなくなった異常タンパクがどのようなメカニズムで処理されるかは明らかになっていませんでした。今回研究グループが解析を行った家族性中枢性尿崩症のモデルマウスでは脳内に存在するバソプレシンニューロンの小胞体の一部に異常タンパクの凝集体が隔離された区画（ER-associated compartment: ERAC）が形成されることが分かっており、本研究ではERAC内の異常タンパク凝集体の分解機構の解明を目指しました。
　連続ブロック表面走査電子顕微鏡を用いた解析により、ERACが正常小胞体とつながっていることが示されたとともに、ERACへのライソソーム*8の融合が明らかとなりました。また免疫電子顕微鏡*9による解析ではERAC内にライソソーム関連分子が発現しており、さらには薬理学的解析によりERAC内の凝集体はライソソームによる分解を受けていることが示されました。以上の結果は、異常タンパク凝集体が小胞体から細胞質へ輸送隔離されることなく小胞体内部でライソソームにより分解されることを意味しており、新たな異常タンパク処理メカニズムの存在が明らかとなりました。
今後、このメカニズムをさらに詳しく解明していくことで、小胞体ストレスに関連する多くの疾患に有効な治療薬の開発に繋がる可能性があります。
　本研究は、米国Cell Pressより発行されている科学誌「iScience」（2020 年10月7日付（米国東部時間）の電子版）に掲載されました。

■論文情報
論 文 名：Degradation of mutant protein aggregates within the endoplasmic reticulum of vasopressin neurons
掲 載 紙：iScience
著 　者： Takashi Miyata1, Daisuke Hagiwara1,*, Yuichi Hodai1, Tsutomu Miwata1, Yohei Kawaguchi1, Junki Kurimoto1, Hajime Ozaki1, Kazuki Mitsumoto1, Hiroshi Takagi1, Hidetaka Suga1, Tomoko Kobayashi1, Mariko Sugiyama1, Takeshi Onoue1, Yoshihiro Ito1, Shintaro Iwama1, Ryoichi Banno1,2, Mami Matsumoto3, Natsuko Kawakami4, Nobuhiko Ohno5,6, Hirotaka Sakamoto4, and Hiroshi Arima1,*
*Corresponding author
所属：1 Department of Endocrinology and Diabetes, Nagoya University Graduate School of Medicine, 65 Tsurumai-cho, Showa-ku, Nagoya, 466-8550, Japan
2 Research Center of Health, Physical Fitness and Sports, Nagoya University, Nagoya, 464-8601, Japan
3 Section of Electron Microscopy, Supportive Center for Brain Research, National Institute for Physiological Sciences, Okazaki, 444-8787, Japan
4 Ushimado Marine Institute, Graduate School of Natural Science and Technology, Okayama University, Setouchi, 701-4303, Japan
5 Department of Anatomy, Division of Histology and Cell Biology, Jichi Medical University, School of Medicine, Shimotsuke, 329-0498, Japan
6 Division of Ultrastructural Research, National Institute for Physiological Sciences, Okazaki, 444-8787, Japan

D O I：10.1016/j.isci.2020.101648

＜詳しい研究内容について＞
小胞体内における異常タンパクの新たな処理メカニズムを発見！

＜お問い合わせ＞
大学院自然科学研究科 理学部附属臨海実験所
坂本 浩隆 准教授