冈山大学
丰桥技术科学大学
◆发表要点
- 毒蕈碱性乙酰胆碱受体（mAChR）与NMDA型谷氨酸受体（NMDAR）一样，诱导突触传递的长期增强（LTP）及长期抑制（LTD），但其分子机制尚未阐明。
- 在先行研究中，提出了诱导NMDAR依赖的LTP及LTD的AMPA型谷氨酸受体（AMPAR）的运输机制，并通过模拟实验证明了其合理性。
- 本研究表明，mAChR依赖的LTP及LTD感应可通过仿真实验再现，此时可利用与NMDAR通用的AMPAR传输机制。
- 随着年龄的增长，突触内AMPAR量的减少，导致了LTP的减弱和LTD的增强。
- 这种突触传递的降低，被认为是导致阿尔茨海默病发病的突触丧失的主要原因之一。
与掌管学习和记忆的NMDA型谷氨酸受体（NMDAR）一样，毒蕈碱性乙酰胆碱受体（mAChR）诱导海马兴奋性神经元中突触传递的长期增强（LTP）和长期抑制（LTD）。但是，其分子机制尚未阐明。
冈山大学异领域基础科学研究所的墨智成副教授和丰桥技术科学大学IT活用教育中心的原田耕治副教授，在先行研究中，提出了由来自NMDAR的Ca2+流入驱动的AMPA型谷氨酸受体（AMPAR）的输送机制，通过其模型模拟实验，表示LTP及LTD被诱导，证明了提案机构的妥当性。本研究表明，该模型考虑到随着mAChR的激活而产生的Ca2+流入，导致依赖于mAChR的LTP和LTD被诱导。
两者的主要区别在于，NMDAR中，随着其活性化，细胞外Ca2+离子流入树状突起spine内，而mAChR中，小胞体内积蓄的细胞内Ca2+离子随着mAChR的活性化而释放到spine细胞质中。另一方面，由Ca2+信号驱动的AMPAR传输机制两者可以共享，NMDAR和mAChR的特征LTP和LTD感应是由于Ca2+信号强度随时间变化的不同而引起的，通过仿真实验证明。
一般来说老年人，树突spine内的AMPAR量减少已众所周知。因此，在比平时减少树状突起spine内的AMPAR量的“加龄”条件下进行了突触可塑性的模拟实验，发现与减少前相比LTD增强，LTP减弱。这也就是说，树状突起spine内的AMPAR数减少的话，突触传递会比减少前降低，这可能是导致阿尔茨海默病的突触丧失的主要原因。
基于本研究的见解期待在今后，有助于阿尔茨海默型痴呆症的新预防法及治疗法的开发。本研究于2月3日在线刊登在Cell Press公司的《iScience》上。
◆研究者表示
| 2020年发布了统一再现依存于NMDAR的LTP/LTD诱导的AMPAR运输机构。在海马兴奋性神经元中，除了NMDAR以外，还已知基于mAChR的LTP/LTD诱导，对两者的不同点及共同点感兴趣。随着基于乙酰胆碱的mAChR的活化，制作了小泡体内Ca2+离子释放到树状突起spine的模型，编入AMPAR输送机构的模型模拟的结果，能再现由mAChR诱导的特征性LTP及LTD的时候，非常高兴。我们提出的AMPAR运输机构正在逐渐被认可，本研究的结果可以说是支持其妥当性的新证据。 |  墨副教授 |  原田副教授 |
■论文信息
论文名： Muscarinic acetylcholine receptor-dependent and NMDA receptor-dependent LTP and LTD share the common AMPAR trafficking pathway
刊登： iScience
作者： Tomonari Sumi, Kouji Harada
DOI： 10.1016/j.isci.2023.106133
发表论文请在如下网站确认。
URL： https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(23)00210-9
■研究资金
本研究获得独立行政法人日本学术振兴会（JSPS）科学研究费补助金(JP20K05431, JP22H01888, JP22K12245)的补助实施。
＜詳しい研究内容について＞
毒蕈碱受体依赖突触可塑性的机制与阿尔茨海默病的关系〜掌管学习和记忆的NMDA受体依赖突触可塑性的统一理解〜
＜咨询窗口＞
冈山大学异领域基础科学研究所
副教授 墨 智成
（TEL） 086-251-7837
丰桥技术科学大学IT活用教育中心
副教授 原田 耕治