国立大学法人 岡山大学

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ムスカリン受容体依存シナプス可塑性の仕組みとアルツハイマー病との関係〜学習と記憶を司るNMDA受容体依存シナプス可塑性との統一的理解〜

2023年02月22日

岡  山  大  学
豊橋技術科学大学

◆発表のポイント

  • ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)は、NMDA型グルタミン酸受容体(NMDAR)と同様、シナプス伝達の長期増強(LTP)及び長期抑制(LTD)を誘導しますが、その分子機構は未解明でした。
  • 先行研究において、NMDAR依存のLTP及びLTDを誘導するAMPA型グルタミン酸受容体(AMPAR)の輸送機構を提案し、その妥当性をシミュレーション実験で実証しました。
  • 本研究では、mAChR依存LTP及びLTD誘導がシミュレーション実験で再現できることを示し、その際NMDARと共通のAMPAR輸送機構を利用できることを明らかにしました。
  • 加齢に伴うシナプス内AMPAR量の減少が、LTPの減弱及びLTDの増強を導くことを見出しました。
  • このシナプス伝達の低下は、アルツハイマー病発症へと至るシナプス喪失の要因の1つと考えられます。

 学習と記憶を司るNMDA型グルタミン酸受容体(NMDAR)と同様に、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)は、海馬興奮性ニューロンにおけるシナプス伝達の長期増強(LTP)及び長期抑制(LTD)を誘導することが知られています。しかしながら、その分子機構は未解明でした。
 岡山大学異分野基礎科学研究所の墨智成准教授と豊橋技術科学大学IT活用教育センターの原田耕治准教授は、先行研究において、NMDARからのCa2+流入により駆動されるAMPA型グルタミン酸受容体(AMPAR)の輸送機構を提案し、そのモデルシミュレーション実験により、LTP及びLTDが誘導されることを示し、提案機構の妥当性を実証しました。本研究では、このモデルにmAChRの活性化に伴うCa2+流入を考慮し、mAChRに依存したLTP及びLTDが誘導されることを明らかにしました。
 両者の主な違いは、NMDARではその活性化に伴い細胞外Ca2+イオンが樹状突起スパイン内に流入するのに対し、mAChRでは小胞体内に蓄えられている細胞内Ca2+イオンがmAChRの活性化に伴いスパイン細胞質に放出される点です。一方、Ca2+シグナルによって駆動されるAMPAR輸送機構については両者で共有できており、NMDAR及びmAChRに特徴的なLTP及びLTD誘導は、Ca2+シグナル強度の時間変化の違いに起因することを、シミュレーション実験によって実証しました。
 一般に高齢者では、樹状突起スパイン内のAMPAR量が減少することが知られています。そこで、通常より樹状突起スパイン内のAMPAR量を減らした「加齢」条件でシナプス可塑性のシミュレーション実験をしたところ、減らす前と比較してLTDは増強し、LTPは減弱することを見出しました。これはすなわち樹状突起スパイン内のAMPAR数が減少すると、減少前よりシナプス伝達が低下すること意味しており、アルツハイマー病の原因となるシナプス喪失を導く要因となる可能性が示唆されました。
 本研究による知見は今後、アルツハイマー型認知症の新たな予防法及び治療法の開発へ繋がってゆくことが期待されます。本研究は2月3日、Cell Press社の「iScience」にオンライン掲載されました。

◆研究者からひとこと

 NMDARに依存したLTP/LTD誘導を統一的に再現するAMPAR輸送機構を、2020年に発表しました。海馬興奮性ニューロンではNMDAR 以外にも、mAChRによるLTP/LTD誘導が知られており、両者の相違点及び共通点に関心がありました。アセチルコリンによるmAChRの活性化に伴い、小胞体内Ca2+イオンが樹状突起スパインに放出されるモデルを作成し、AMPAR輸送機構に組み込んだモデルシミュレーションの結果、mAChRによって誘導される特徴的なLTP及びLTDを再現できた時は、とても嬉しかったです。私共が提案したAMPAR輸送機構は徐々に認知されつつありますが、本研究の結果は、その妥当性を支持する新たな証拠になると言えます。
墨准教授

原田准教授

■論文情報
論文名: Muscarinic acetylcholine receptor-dependent and NMDA receptor-dependent LTP and LTD share the common AMPAR trafficking pathway
掲載誌: iScience
著者: Tomonari Sumi, Kouji Harada
DOI: 10.1016/j.isci.2023.106133
発表論文はこちらからご確認いただけます。
URL: https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(23)00210-9

■研究資金
 本研究は、独立行政法人日本学術振興会(JSPS)科学研究費補助金(JP20K05431, JP22H01888, JP22K12245)の助成を受け実施しました。

<詳しい研究内容について>
ムスカリン受容体依存シナプス可塑性の仕組みとアルツハイマー病との関係〜学習と記憶を司るNMDA受容体依存シナプス可塑性との統一的理解〜


<お問い合わせ>
岡山大学異分野基礎科学研究所
准教授 墨 智成(すみ ともなり)
(電話番号) 086-251-7837

豊橋技術科学大学IT活用教育センター
准教授 原田 耕治(はらだ こうじ)

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