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天然物有機化学 (Applied Natural Product Chemistry)

有機合成化学を基礎とした生命科学研究

教員

Hiromasa KIYOTA 教授 :清田 洋正  Prof. Dr. Hiromasa KIYOTA
E-mail: kiyota@ (@以下はokayama-u.ac.jp を付けてください。)
専門分野: 有機合成化学・天然物有機化学
生命現象に関わる活性物質の合成とその医農薬への応用
Minoru IZUMI 准教授:泉  実  Assoc. Prof. Dr. Minoru IZUMI
E-mail: mizumi@ (@以下はokayama-u.ac.jp を付けてください。)
専門分野: 有機合成化学・糖鎖工学
生理活性物質の効率的合成とその医農薬への応用

主な研究テーマ

生物活性物質の全合成研究

 運動や成長など身近な生命の働きは、常に目に見えない「低分子」物質(ホルモンやフェロモンなど)によってコントロールされています。人間社会も、作物の増産(ホルモン・肥料)、害虫の駆除(フェロモン・農薬)、病気の治癒(医薬・特保食品)など、生命現象を人の手でコントロールすることで、発展してきました。そして、その手本は常に自然界の生物から手に入れてきました。これが我々の研究する「天然物有機化学」です。例えば、漢方薬から見つけてきた有効成分を自らの手で「合成」し、構造を変えてゆくことで、より効能が強く毒性が弱い物質、即ち「薬」を作り出してゆきます。また、自然界から極めて微量しか得られない物質を大量に合成、試験を行うことで、未解明生命現象を明らかにします。下記のように多様な化合物の合成を達成あるいは挑戦を続けています(詳しくは、外部リンクの研究室ホームページをご覧下さい)。

1.強力な生物活性・特異な構造を有する天然有機化合物の全合成研究

(1)エナシロキシン類は、Frateuria sp.W-315株の生産する抗生物質であり、特異なポリエン-ポリオール構造と、選択的な抗菌活性(タンパク質合成阻害)から注目されています。私達は新規なジアニオン型Cuカップリング反応を開発し、全合成を目指しています。

(2)マオエクリスタルVは、中国産ハーブから単離され、強力な抗ガン作用と複雑な転位骨格を有しています。私達は、高立体選択的なDiels-Alder反応を鍵段階に用いて、合成研究を展開しています。

天然有機化合物

天然有機化合物

2.カルシウム情報伝達系解明のための分子プローブの合成

 カルシウムは骨格の構成要素としてだけでなく、ホルモン分泌や神経伝達物質の放出など様々な生理機能の調整において重要な役割を担っている。体内でカルシウムイオンの放出を誘導するセカンドメッセンジャーとしてイノシトール三リン酸 (IP3) が知られていますが、NAADP(Nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate)がIP3と同じくセカンドメッセンジャーとして働くことが近年分かりました。しかし、そのメカニズムや機能などについて、まだ解明されていない点が多いです。

 まず、NAADP の三次元構造と類似した立体構造を持つ化合物群を設計し、市販の化合物群をスクリーニングすることで NAADP のアンタゴニストである Ned-19 を発見しました。しかし、用いた Ned-19 はジアステレオマー混合物であったので、立体異性体を作りわけ、それらの活性と作用機構の詳細を明らかにしました。(Naylor, E., et al., Identification of a Chemical Probe for NAADP by Virtual Screening. Nature Chemical Biology, 4, 220-226 (2009))

Ned-19

NAADP受容体アンタゴニスト
Ned-19

3.糖質誘導体の効率的合成とその医薬への応用

(1)糖鎖は生体内で様々な認識を担う分子として注目を集めている。しかしその詳細な機能は構造の複雑さ、および多様性のために未だ不明な点が多い。そこで、化学的方法だけでなく、酵素の利用も含め、糖や糖を含む化合物のライブラリー構築を行い、高機能を有する生体適合材料の探索を行っています。その一例として、自然界には量的には非常に少ないが希少糖と呼ばれる糖が幾つか存在します。しかし、これらの生理活性については十分解明されていない。我々は、この希少糖の新規誘導体の合成を行っています(Identification and Characterization of a Novel Galactofuranose-Specific β-D-Galactofuranosidase from Streptomyces Species, E. Matsunaga et al., PLoS One, DOI:10.1371/journal.pone.0137230 (2015))。


(2)新しいインフルエンザ薬の開発:リレンザやタミフルなどこれまでの薬(シアリダーゼ阻害剤)には、副作用や抵抗性株の出現などの問題がありました。二フルオロシアル酸は、天然基質により近く、またシアリダーゼと共有結合を形成するという新しい機構で働くことから、次世代のインフルエンザ薬として期待されています(Influenza Neuraminidase Operates via a Nucleophilic Mechanism and can Be Tageted by Covalent Inhibitors, C. J. Vavricka et al., Nat. Commun.., 4, 1491 (2013))。

固相合成法

固相合成法


次世代のインフルエンザ薬

次世代のインフルエンザ薬

研究業績リスト

・ Chemical and Pharmacological Research of the Plants from Genus Ajuga. Xia Qing, Hui-Min Yan, Zhi-Yu Ni, Christopher J. Vavricka, Man-Li Zhang, Qing-Wen Shi, Yu-Cheng Gu, Hiromasa Kiyota, Chemistry and Biodiversity, DOI:10.1515/hc-2017-0064 (2017).
・ GfsA is a β1,5-galactofuranosyltransferase involved in the biosynthesis of the galactofuran side chain of fungal-type galactomannan in Aspergillus fumigatus. Yukako Katafuchi, Qiushi Li, Yutaka Tanaka, Saki Shinozuka, Yohei Kawamitsu, Minoru Izumi, Keisuke Ekino, Keiji Mizuki, Kaoru Takegawa, Nobuyuki Shibata, Masatoshi Goto, Yoshiyuki Nomura, Kazuyoshi Ohta, Takuji Oka, Glycobiology, 27(6), 568-581 (2017).
・ Study on the Metabolites of Isoalantolactone in vivo and in vitro by Ultra Performance Liquid Chromatography Combined with Triple TOF Mass Spectrometry, Dong-Gui Yao, Yu-Fang, Wang, Chang-Hong Huo, Yi-Bing Wu, Man-Li Zhang, Li-Geng Li, Qing-Wen Shi, Hiromasa Kiyota, Xiao-Wei Shi, Food Chemistry, 214, 328-338 (2017).
・ Product Selectivity of Esterification of L-Aspartic Acid and L-Glutamic Acid Using Chlorotrimethylsilane, Tomohiro Takaishi, Minoru Izumi, Ryo Ota, Chieri Inoue, Hiromasa Kiyota, Koichi Fukase, Natural Product Communications, 12, 247-249 (2017).
・ Identification and Characterization of a Novel Galactofuranose-Specific β-D-Galactofuranosidase from Streptomyces Species. Matsunaga, E., Higuchi, Y., Mori, K., Yairo, N., Oka, T., Shinozuka, S., Tashiro, K., Izumi, M., Kuhara, S., and Takegawa, K., PLoS One, DOI:10.1371/journal.pone.0137230 (2015).
・ Safe and convenient nitroxyl radical and imide dual catalyzed NaOCl oxidation of alcohols to aldehydes/ketones. Fukuda, N., Izumi, M., and Ikemoto, T., Tetrahedron Lett., 56, 3905-3908 (2015).

卒業生・修了生進路

・ 大学院進学(岡山大学大学院・京都大学大学院・名古屋大学大学院・神戸大学大学院・徳島大学大学院)
・ 官公庁(石川県警・兵庫県警・広島市役所・赤穂市役所)
・ 化粧品・医薬品メーカー(ポーラ化粧品, 小野薬品, 日本メジィフィクスなど)、食品メーカー(ヤマザキ製パン, カバヤ, 三栄源FFI, 天野実業など)、化学系メーカー(富山化学, 宇部興産, 日本農薬, 林原など)

外部リンク

研究室ホームページ

収穫祭ポスター